La Asamblea Nobel del Instituto Karolinska dio a conocer en rueda de prensa, este lunes, los acreedores del Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2023: la bioquímica húngara Katalin Karikó, y el inmunólogo estadounidense Drew Weissman. Sus descubrimientos posibilitaron el desarrollo de la vacuna de ARNm contra la covid-19, que salvó la vida de millones de personas en todo el mundo.
Por: Magazín Latino, con información de la Asamblea del Instituto Karolinska
Comunicado de prensa: Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2023
2023-10-02
La Asamblea Nobel del Instituto Karolinska ha decidido hoy que
El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2023
será asignado a
Katalin Karikó y Drew Weissman
por sus descubrimientos sobre modificaciones de bases de nucleósidos que hicieron posible el desarrollo de vacunas de ARNm eficaces contra la covid-19
Los descubrimientos premiados fueron cruciales para el desarrollo de vacunas de ARNm eficaces contra la COVID-19 durante la pandemia que azotó al planeta a principios de 2020. La innovadora investigación de los ganadores del premio ha cambiado fundamentalmente nuestra comprensión de cómo interactúa el ARNm con el sistema inmunológico. Esto contribuyó al rápido desarrollo sin precedentes de vacunas durante una de las mayores amenazas a la salud humana de nuestro tiempo.
Vacunas antes de la pandemia
La vacunación estimula la formación de respuestas inmunitarias contra patógenos específicos, lo que le da al cuerpo una ventaja que lo protege contra enfermedades en caso de exposición posterior. Las vacunas basadas en virus muertos o debilitados existen desde hace mucho tiempo. Ejemplo de ello son las vacunas contra la polio, el sarampión y la fiebre amarilla. 1951 , Max Theiler recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por el desarrollo de una vacuna contra la fiebre amarilla.
Gracias a los avances de la biología molecular en las últimas décadas, se han desarrollado métodos para la producción de vacunas que contienen componentes virales individuales en lugar de virus completos. Partes del código genético del virus, generalmente con instrucciones para las proteínas de superficie, se utilizan para producir vacunas proteicas que se utilizan para estimular la formación de anticuerpos que bloquean el ciclo de vida del virus. Las vacunas contra el virus de la hepatitis B y el virus del papiloma humano se basan en este principio. Un método alternativo consiste en trasladar partes del código genético del virus a un virus portador inofensivo, el llamado «vector». Esta estrategia se utiliza, por ejemplo, para las vacunas contra el virus del Ébola. Cuando se inyectan vacunas vectoriales en el cuerpo, la proteína viral seleccionada se produce en nuestras propias células y activa el sistema inmunológico.
La producción de vacunas tradicionales de virus completo – así como de vacunas basadas en proteínas y vectores – requiere cultivos celulares a gran escala. Estos procesos requieren muchos recursos y limitan las posibilidades de producción rápida de vacunas en brotes y pandemias. Por lo tanto, los investigadores han intentado durante mucho tiempo desarrollar tecnologías de vacunas que sean independientes del cultivo celular, algo que ha resultado ser un desafío.
ARNm como vacuna: una idea prometedora
En nuestras células, la información genética del ADN se transfiere al ARN mensajero, también llamado ARNm (messenger RNA ), que se utiliza como plantilla para la producción de proteínas. Durante la década de 1980 se desarrollaron métodos eficaces para la producción de ARNm independiente de las células, el llamado ARNm transcrito in vitro. Fue un paso decisivo que aceleró el desarrollo de aplicaciones de la biología molecular en varios campos. Las ideas sobre poder utilizar el ARNm como vacuna y con fines terapéuticos también cobraron impulso, pero hubo obstáculos en el camino. El ARNm transcrito in vitro se consideró inestable y difícil de introducir en las células, lo que requirió el desarrollo de lípidos portadores sofisticados para el empaquetado del ARNm. Además, el ARNm producido in vitro provocó reacciones inflamatorias. Por lo tanto, el entusiasmo por utilizar la tecnología de ARNm con fines clínicos fue inicialmente limitado.
Sin embargo, las dificultades no disuadieron a la bioquímica húngara Katalin Karikó, quien se dedicó a la idea de desarrollar métodos para utilizar el ARNm con fines terapéuticos. A principios de la década de 1990 trabajó como investigadora en la Universidad de Pensilvania, Estados Unidos. Estaba decidida a hacer realidad su sueño de desarrollar la tecnología de ARNm para aplicaciones clínicas, a pesar de las importantes dificultades para convencer a los financiadores de la investigación de la gran importancia del proyecto.
Un colega de Karikó en la misma universidad fue el inmunólogo Drew Weissman. Estaba interesado en las células dendríticas, que funcionan como sistema de vigilancia del sistema inmunológico y son importantes para la activación de las respuestas inmunitarias inducidas por las vacunas. En la zona fronteriza entre sus campos de investigación surgieron nuevas preguntas de investigación y pronto comenzó una fructífera colaboración entre ellos, que se centró cada vez más en la interacción entre las células del sistema inmunológico y diferentes tipos de ARN.
El experto en desarrollo de Biología Molecular, Thomas Perlmann, fue el encargado de hacer el anuncio, en la Sala Wallenberg, del Foro Nobel. Foto: Marisol Aliaga.
El gran avance
Karikó y Weissman observaron que las células dendríticas reconocen el ARNm transcrito in vitro como una sustancia extraña, lo que lleva a su activación y liberación de sustancias de señalización inflamatorias. Querían comprender por qué el ARNm transcrito in vitro se reconoce como extraño, mientras que el ARNm de células de mamíferos no da lugar a la misma reacción. Karikó y Weissman se dieron cuenta de que alguna característica importante debe distinguir los diferentes tipos de ARNm.
El ARN contiene cuatro bases, abreviadas A, U, G y C, que corresponden a A, T, G y C en el ADN y forman las letras del código genético. Karikó y Weissman sabían que las bases del ARN de células de mamíferos se modifican, en tanto que el mARN transcrito in vitro carece de tales cambios químicos. Se preguntaron si la ausencia de modificaciones en el ARNm podría explicar la inflamación no deseada. Por tanto, produjeron diferentes variantes de ARNm, con diferentes modificaciones en sus bases, y las entregaron a las células dendríticas. Los resultados fueron sorprendentes: cuando el ARNm se produjo con modificaciones de bases, la respuesta inflamatoria no deseada se redujo considerablemente. Este fue un cambio de paradigma para nuestra comprensión de cómo las células reconocen y responden a diferentes tipos de ARN. Karikó y Weissman se dieron cuenta inmediatamente de que su descubrimiento tenía una importancia decisiva para las posibilidades de utilizar el ARNm como medicamento. Este descubrimiento clave se publicó en 2005, quince años antes de la pandemia de covid-19.
Figura 2. El ARNm contiene bases que se abrevian como A, U, G y C. Los galardonados descubrieron que el ARNm con bases modificadas se puede utilizar tanto para prevenir una reacción inflamatoria con secreción de sustancias señalizadoras como para aumentar la producción de proteínas cuando el ARNm se administra a células. © Comité Nobel de Fisiología o Medicina. Enfermo. Mattias Karlén
En estudios adicionales publicados en 2008 y 2010, Karikó y Weissman demostraron que el ARNm producido con modificaciones de bases también producía una producción de proteínas notablemente mayor en comparación con el ARNm no modificado. Pudieron deducir el efecto de una activación reducida de una enzima que regula la producción de proteínas por parte de las células. Gracias a sus descubrimientos de que las modificaciones de bases reducen la reacción inflamatoria y al mismo tiempo aumentan la producción de proteínas, Karikó y Weissman eliminaron obstáculos cruciales en el camino hacia las aplicaciones clínicas del ARNm.
Las vacunas de ARNm están alcanzando su verdadero potencial
El interés por la tecnología de ARNm empezó a cobrar impulso y hacia 2010 ya había varias empresas trabajando en el desarrollo del método. Entre otras cosas, hubo intentos de desarrollar vacunas contra el virus zika y el mers-cov, este último un virus estrechamente relacionado con el sars-cov-2. Después del estallido de la pandemia de covid-19, se pudieron producir a una velocidad récord dos vacunas de ARNm con bases modificadas que codificaban la proteína de superficie del virus. El efecto protector rondaba el 95 % y las vacunas ya fueron aprobadas en diciembre de 2020. La mayor flexibilidad y velocidad con la que se pueden producir las vacunas de ARNm allana el camino para utilizar la nueva plataforma para el desarrollo de vacunas contra otras enfermedades infecciosas. En el futuro, la tecnología del ARNm también podrá utilizarse para administrar proteínas terapéuticas y en el tratamiento de determinados tipos de cáncer.
También se desarrollaron rápidamente otros tipos de vacunas contra el Sars-cov-2, y en total se han administrado más de 13 mil millones de dosis de vacuna en todo el mundo. Las vacunas han contribuido a salvar millones de vidas humanas y a prevenir y mitigar enfermedades, lo que ha significado que las sociedades hayan podido abrirse y volver a condiciones normales. A través de sus descubrimientos fundamentales sobre la importancia de las modificaciones de bases en el ARNm, el premio Nobel de este año ha contribuido a este desarrollo absolutamente crucial para el mundo durante una de las mayores crisis sanitarias de nuestro tiempo.
Publicaciones claves
Karikó, K., Buckstein, M., Ni, H. y Weissman, D. Supresión del reconocimiento de ARN por receptores tipo Toll: el impacto de la modificación de nucleósidos y el origen evolutivo del ARN. Inmunidad 23 , 165-175 (2005).
Karikó, K., Muramatsu, H., Welsh, FA, Ludwig, J., Kato, H., Akira, S. y Weissman, D. La incorporación de pseudouridina en ARNm produce un vector no inmunogénico superior con mayor capacidad de traducción y estabilidad biológica. Mol Ther 16 , 1833–1840 (2008).
Anderson, BR, Muramatsu, H., Nallagatla, SR, Bevilacqua, PC, Sansing, LH, Weissman, D. y Karikó, K. La incorporación de pseudouridina al ARNm mejora la traducción al disminuir la activación de PKR. Ácidos nucleicos Res . Rev. 38 , 5884–5892 (2010).
Katalin Karikó nació en 1955 en Szolnok, Hungría. Recibió su doctorado en la Universidad de Szeged en 1982 y realizó investigaciones postdoctorales en la Academia de Ciencias de Hungría en Szeged hasta 1985. Realizó períodos adicionales de investigación postdoctoral en la Universidad de Temple en Filadelfia y más tarde en la Universidad de Ciencias de la Salud en Bethesda. En 1989, fue nombrada profesora adjunta en la Universidad de Pensilvania, cargo que ocupó hasta 2013, cuando fue nombrada vicepresidenta y más tarde vicepresidenta senior de BioNTech RNA Pharmaceuticals. Desde 2021 es profesora en la Universidad de Szeged y profesora adjunta en la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania.
Drew Weissman nació en 1959 en Lexington, Massachusetts, EE. UU. Obtuvo su título de médico y doctorado en la Universidad de Boston en 1987 y completó su formación clínica en el Centro Médico Beth Israel Deaconess de la Facultad de Medicina de Harvard. A esto le siguió una investigación postdoctoral en los Institutos Nacionales de Salud. En 1997, Weissman comenzó a investigar en la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania, donde es profesor de la familia Roberts en investigación de vacunas y director del Instituto Penn para Innovaciones de ARN.
Ilustraciones: © Comité Nobel de Fisiología o Medicina. Ilustrador: Mattías Karlén
La Asamblea Nobel, formada por 50 profesores del Instituto Karolinska, nombra a los premios Nobel de fisiología o medicina. El trabajo de investigación lo lleva a cabo su Comité Nobel. Desde 1901, el Premio Nobel premia a los científicos que realizaron los descubrimientos más importantes en beneficio de la humanidad.
El Premio Nobel® es la marca registrada de la Fundación Nobel
El miembro de la Asamblea Nobel, el doctor en genética molecular, Rickard Sandberg. Foto: Marisol Aliaga.